Новости и события
Обманчивые антитела
Работа над «правильной» вакциной от COVID-19 ещё впереди.
По мнению ряда ведущих российских учёных-иммунологов, вирусологов и вакцинологов, для создания по-настоящему эффективных вакцин против новой коронавирусной инфекции нужны дополнительные сведения о взаимодействии иммунной системы человека с вирусом SARS-CoV-2. Ко времени начала разработки первых — «скоропомощных», очень ожидаемых населением всех стран — вакцинных препаратов таких данных просто не было. И вот теперь каждое новое наблюдение за тем, как формируется и как долго сохраняется иммунный ответ у переболевших людей, наводит на мысль о том, что ожидания долгосрочной защиты после применения первых вакцин могут оказаться тщетными.
Интересы науки выше бизнеса
Впервые сомнения в том, что мировая наука обладает уже всей полнотой знаний о новой инфекции, чтобы быть готовой к созданию вакцин против неё, были высказаны ещё весной.
Так, в мае на онлайн-конференции Российской Академии наук с участием институтов-разработчиков вакцин Президент РАН Александр Сергеев отметил, что скорость создания вакцин — это «элемент соревновательности между научно-технологическими комплексами разных стран, и российская наука тоже участвует в этом соревновании».
В свою очередь один из крупнейших специалистов в области вирусологии и вакцинологии, заведующий лабораторией молекулярной биотехнологии Института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова академик РАН Виталий Зверев тогда возразил: спешка в этом деле как раз неуместна, поскольку «незрелый результат может дать дополнительные аргументы противникам вакцинации».
— Мы на правильном пути, однако, торопиться не надо. Хорошая вакцина будет, но только не сейчас, а чуть позже, — призывал коллег академик Зверев тогда, а затем в выступлениях на научных форумах и в интервью для СМИ неоднократно повторял эту мысль, дополняя её рядом вопросов: а как долго будет сохраняться поствакцинальный иммунитет, и как его оценивают? При SARS-CoV-2 это очень важно, потому что вирус кодирует белки, которые действуют как раз на клеточный иммунитет, подавляют систему интерферона».
Одним словом, первой зарегистрировав вакцины против коронавируса, Россия выиграла общемировой забег в области политики и экономики. Теперь самое время заняться большой наукой. Тем более что ещё в середине лета 2020 года к этому призывал Российскую Академию наук наш бывший соотечественник, а ныне заместитель директора по науке отдела вакцин FDA (Food and Drug Administration — Агентство по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США), профессор Константин Чумаков.
— Интересы фармбизнеса — это святое, но интересы науки и её ответственность перед человечеством гораздо выше, — подчеркнул профессор Чумаков во время российско-американского совещания учёных по разработке вакцин против нового коронавируса.
Обращаясь тогда к российским коллегам, он сказал: «В чём сложности создания вакцин? Мы до сих пор не знаем механизм защиты от этого вируса. Мы выяснили, что, к сожалению, нейтрализующие антитела недолговечны. Более того, они появляются не у всех. Далее, до сих пор остаётся непонятной роль клеточного иммунитета. В то же время последние данные показывают, что роль этой части иммунитета весьма значительная. Наконец, все сто с лишним вакцинных кандидатов целятся в одну мишень – поверхностный белок S, и это очевидно: это именно тот белок, который вызывает формирование нейтрализующих антител. Но, как говорят в Америке, класть все яйца в одну корзину опасно: если окажется, что этот S-белок не является таким уж хорошим защитным маркёром, мы можем получить проблему».
В этой связи профессор Чумаков напомнил, что существует врождённый иммунитет, и уже давно известно, что многие живые вакцины – БЦЖ, противокоревая, полиомиелитная – способны сильно стимулировать его.
— И этот эффект длится до тех пор, пока в организме циркулирует интерферон, индуцированный вирусом. Кроме того, существуют специальные эпигенетические механизмы, которые позволяют повысить уровень активности каскадов врождённого иммунитета от нескольких месяцев до нескольких лет. Этот подход было бы совершенно неправильно игнорировать. К сожалению, только сейчас важность врождённого иммунитета становится предметом пристального внимания в вакцинологии, а детали его механизма до сих пор не очень понятны. Мне кажется, совершенно необходимо, чтобы это направление развивалось и в России, тем более что сама эта идея родом оттуда: впервые её высказала моя мама Марина Константиновна Ворошилова 50 лет назад, работая в Институте полиомиелита, — такую подсказку ещё полгода назад американский учёный дал своим коллегам из России. Интересно, была ли она подхвачена?
Пандемия повторится
О необходимости «докопаться до истины» в отношении механизма взаимодействия SARS-CoV-2 с иммунной системой человека, а также не останавливаться в разработке вакцин против данной инфекции неоднократно на разных площадках говорил директор Института медицинской паразитологии, тропических и трансмиссивных заболеваний им. Е.И. Марциновского (г. Москва) член-корр. РАН Александр Лукашёв.
— Это седьмой по счёту коронавирус человека. Для всех них резервуаром являются летучие мыши либо грызуны, а затем через промежуточного хозяина эти вирусы попадают к человеку. Первая вспышка коронавирусной инфекции, согласно историческим документам, произошла около 800 лет назад, и за последние сот лет это случалось ещё несколько раз. Таким образом, для тех ученых, которые занимаются коронавирусами, нынешняя пандемия не является неожиданностью. Наоборот, вызывает удивление, почему она не происходила раньше. И нет никакого сомнения, что аналогичная ситуация может с большой вероятностью повториться вновь, может быть, через двадцать лет, а может и на будущий год, — предупреждал эксперт ещё несколько месяцев назад.
По словам А.Лукашёва, исследования высокой пластичности коронавирусных геномов, которыми занимаются он и его коллеги, показали: коронавирусы могут легко приобретать дополнительные свойства, то есть способность заражать новые организмы и новые клетки, а также вырабатывать новые методы борьбы с иммунной системой хозяина. Это веский аргумент в пользу того, что исследования свойств возбудителя и патогенеза вызываемого им заболевания нельзя прекращать.
И, кстати, об иммунной системе. В недавнем комментарии для одного из федеральных телеканалов, директор Института имени Марциновского сделал акцент на одном из ключевых вопросов: как именно реагирует организм на SARS-CoV-2 — антителами или клеточным иммунитетом, и какую из двух систем иммунитета необходимо задействовать вакцинированием? Ведь если для ряда инфекций антитела вырабатываются и сохраняются на высоком уровне на всю жизнь, благодаря чему переболеть можно только один раз, то для коронавирусов это не так.
— По сообщениям разработчиков вакцин против COVID-19, все препараты вызывают очень неплохую защиту. Но есть проблема: мы не знаем, насколько этот иммунитет будет устойчивым. Вакцины, которые вызывают пожизненный иммунитет, разработаны к тем заболеваниям, которые сами вызывают пожизненный иммунитет, в их числе корь, краснуха, полиомиелит. С коронавирусами ситуация совершенно другая: естественный иммунитет к ним не пожизненный, он быстро угасает потому, что наша иммунная система не видит в этом вирусе витальной угрозы. И это первая проблема. Вторая проблема – неизвестно, будут ли наши вакцины «первого поколения» защищать не только от заболевания, но и от циркуляции коронавируса, учитывая, что есть иммунитет системный, т.е. антитела и клетки, которые у нас в крови, а есть мукозальный, т.е. защита на слизистых оболочках. Обычно системная защита после вакцинации может быть, а мукозального иммунитета может не быть, — резюмировал учёный.
Он полагает, что вернуться к нормальному образу жизни без вакцины будет непросто, а вот просто ли будет вернуться с вакциной — это вопрос открытый.
Презентация вируса: не тем боком?
Фундаментальные исследования в области иммунологии применительно к инфекции, вызванной SARS-CoV-2, должны быть не просто продолжены — их необходимо как можно скорее активизировать. По мнению научного руководителя НИИ клинической и фундаментальной иммунологии (г.Новосибирск) академика РАН Владимира Козлова, для разработки вакцины к коронавирусу SARS-CoV-2 с выраженным и долгосрочным действием необходимо, во-первых, выделить из вирусной оболочки эпитоп, который отвечает за индукцию клеточного звена иммунитета. Во-вторых, определить наличие в вирусной оболочке эпитопов с иммуносупрессорной активностью, против которых, возможно, следует получить моноклональные антитела терапевтической направленности. И, в-третьих, имеет смысл апробировать вакцинацию в сочетании с уже имеющимися лекарственными препаратами, которые направлены на подавление супрессорной активности Treg.
— В белковых оболочках ДНК-вых и РНК-вых вирусов содержатся эпитопы (антигены) разнонаправленного действия в отношении индукции клеточного или гуморального звеньев иммунной системы. Так как вирус проникает главным образом в клетки организма, основой создания иммунитета должна быть индукция именно клеточного звена иммунной системы, эффекторным выражением которой являются, прежде всего, антиген-специфические цитотоксические CD8-лимфоциты, неспецифические NK- клетки, а также другие иммунокомпетентные клетки типа дендритных, макрофагов, эритробластов, т.е. все, которые обладают цитотоксической активностью. При этом специфические антитела к вирусу, как выразители гуморального звена иммунной системы, направлены на нейтрализацию вирусных частиц, находящихся вне клеток. Они не могут достать вирусы внутри клетки. Поэтому ориентироваться на выработку антител к вирусу, как на главный маркёр формирования надёжного иммунитета, неправомерно, если не сказать ошибочно! – предупреждает академик Козлов.
Чтобы антитела смогли полностью нейтрализовать вирусные частицы в организме, необходимо их постоянное нахождение в циркуляции в очень большом количестве. Трудно себе представить, что такую концентрацию можно создать даже при формировании иммунного ответа к вирусу искусственным образом, т.е. с помощью вакцины. Более того, антитела могут запускать процесс подавления клеточного иммунного ответа за счёт лигирования вирусных эпитопов на клетках, из-за чего те становятся недоступными для цитотоксических лимфоцитов. То есть вообще никакого иммунного ответа не возникает…
Так что же на самом деле происходит при контакте нового коронавируса с организмом человека? И почему мы видим у переболевших людей сначала высокие титры защитных антител, которые затем быстро и заметно снижаются?
— Ряд зарубежных авторов предполагают, что это может объясняться особенностями реакции организма человека именно на данный инфекционный агент: в процессе формирования иммунного ответа к SARS-CoV-2 клетки иммунной системы человека в первую очередь презентируют эпитопы вирусной оболочки, индуцирующие синтез антител, а не цитотоксических лимфоцитов. Поясню: чтобы запустить Т-клеточный ответ, иммунная система предъявляет Т-лимфоциту фрагмент антигена, по отношению к которому необходимо организовать сопротивление. Так вот в случае с новым коронавирусом иммунная система ведёт себя не по правилам, из-за чего сначала формируется не клеточный, а гуморальный иммунный ответ, сила которого может снижаться. Пока это лишь одна из гипотез, требующих подтверждения, — продолжает учёный.
Что ещё требует изучения? Очень важно выяснить, нет ли в вирусной оболочке SARS-CoV-2 эпитопов с иммуносупрессорной активностью, то есть не обладает ли этот возбудитель способностью подавлять иммунный ответ организма человека, как это делает вирус Эбола.
Необходимо также знать, как быстро и на каком уровне при иммунном ответе к данному коронавирусу формируются популяции регуляторных клеток типов Treg и КСМП (клеток-супрессоров миелоидного происхождения). Не исключено, что в процессе вакцинации и терапии COVID-19 потребуются определённые вмешательства в их активность, чтобы они своей иммуносупрессорной деятельностью не препятствовали защите организма от данной инфекции.
— Все эти исследования абсолютно точно могут быть проведены в российских научных институтах, надо только инициировать их, если наше государство имеет целью сохранить приоритет в разработке вакцин против коронавируса. Но теперь уже став лидером не по времени, а по качеству созданных средств защиты от инфекции с пандемическим потенциалом, — подытоживает Владимир Козлов.
Платформа не главное
— Не хотелось бы быть пророком негативного явления, но как показал мировой научный опыт, не против всех патогенных микроорганизмов можно выработать вакцину. Самые яркие примеры — безуспешность попыток создать вакцину против ВИЧ, а также инфекций, передаваемых половым путём. Хочется верить, что препараты для вакцинопрофилактики COVID-19 всё-таки окажутся эффективными. Но для этого необходимо выполнить ряд условий, — вступает в разговор научный руководитель Института иммунологии и физиологии УРО РАН (г.Екатеринбург) академик РАН Валерий Черешнев.
Отечественные вакцины против нового коронавируса созданы на разных платформах и, по данным клинических исследований, имеют схожие показатели эффективности, реалистичность которых станет известна уже через несколько месяцев. Однако, по мнению академика, работа по совершенствованию всех этих препаратов неизбежна и должна быть начата уже сегодня, иначе в вакцинологии просто не бывает.
— Вакцины, где в качестве вектора использован цельный аденовирус, имеют слабое место: не только встроенный в вектор S-белок коронавируса, но и сам аденовирус вызывает на себя иммунный ответ привитого человека. Таким образом, через несколько повторных вакцинаций этим же препаратом иммунитет будет стимулироваться очень слабо. Такова беда всех вакцин, которые сконструированы на каких-то носителях штаммов вирусов или бактерий. Поэтому правильным шагом будет менять субтип аденовируса в вакцине от COVID-19, чтобы не было нейтрализации его действия при последующей ревакцинации. Другой вариант платформы — пептидная вакцина, то есть разработчики взяли не антиген вируса, а лишь выделили из него один специфический пептид, наиболее специфичный для SARS-CoV-2. К сожалению, как показывает практика, на все пептидные вакцины иммунный ответ вырабатывается минимальный и непродолжительный. Поэтому с данным препаратом тоже наверняка необходимо будет ещё работать, — говорит Валерий Черешнев.
И всё-таки главное, на что, по мнению учёного-иммунолога, необходимо обратить внимание — это не правильный выбор конструктора для вакцины, а правильная нацеленность препарата на нужные звенья иммунитета.
— Удивляет, что все предложенные вакцины направлены на выработку вирус-нейтрализующих антител, а должны быть — на выработку цитотоксических CD8-клеток. Будучи специалистами по феномену цитотоксического шторма, мы с самого начала пандемии говорим клиницистам, что первым этапом лечебной тактики при COVID-19 должна быть стимуляция выработки организмом собственных интерферонов, которые в свою очередь активируют цитотоксические лимфоциты, а те полноценно разрушают все клетки организма, куда попал вирус. Собственные лимфоциты человека спокойно справляются с любым вирусом. При этом у нас, кстати, нет ни одного экспресс-теста на активность лимфоцитов, и над этим тоже необходимо поработать. Зато тесты на антитела разрабатываются и производятся один за другим, — отмечает иммунолог.
Углубиться в изучение механизма клеточного иммунного ответа при коронавирусе и понять, как вакцины воздействуют на клеточный иммунитет – вот, по мнению В.Черешнева, наиболее актуальные направления исследований. Благо с началом массовой вакцинации населения будет накапливаться всё больше материала для таких исследований.
— И ещё одно предложение — объединить международные усилия в дальнейших работах над вакцинами. Отчасти это уже начали делать Россия и Великобритания, предложив прививать одним компонентом нашей и одним — британской вакцины. Но можно сделать научное сотрудничество более широким, к примеру, по-разному скомбинировать компоненты — векторы, пептиды — которые российские и зарубежные учёные использовали при конструировании своих вакцинных препаратов. Думаю, РАН могла бы стать инициатором таких межгосударственных научных проектов, — считает академик В.Черешнев.
Елена БУШ, обозреватель «МГ»
Федорова О.И.
